Em uma realidade onde demônios podem fazer contratos com humanos, concedendo poderes a eles após um pacto, a trama da animação japonesa acompanha o jovem Denji, um adolescente que enfrenta complicações financeiras por conta de dívidas deixadas por seu pai em relação à organização criminosa Yakuza. É justamente para esse esquema ilegal que o protagonista trabalha, exercendo o cargo de Caçador de Demônios ao lado de Ponchita, o Demônio da Motosserra e também seu cão demoníaco.

No entanto, após uma traição da Yakuza, Denji acaba sendo assassinado pela organização criminosa e, em seus últimos instantes consciente, o protagonista realiza um contrato com Ponchita. Ele então renasce como o Homem-Motosserra – um humano com coração de demônio. Agora com uma nova vida e habilidades especiais, o jovem é convidado para integrar a Divisão Especial Antidemônios da Segurança Pública, onde realizará a mesma atividade que fazia antes de morrer: caçar demônios.